12/18 LNP製剤における構造解析・品質評価・物性評価とリガンド修飾・アクティブターゲティング技術

LNP製剤における構造解析・品質評価・物性評価とリガンド修飾・アクティブターゲティング技術

講師

第1部（10:30～12:30）
「LNPにおける設計・評価の基礎とリガンド修飾・アクティブターゲティング技術」
金沢大学 医薬保健研究域薬学系 教授　博士（生命科学）　中村 孝司 氏

第2部（13:30～15:00）
「LNP製剤の内部構造解析と品質・製剤物性評価」
千葉大学大学院 薬学研究院 製剤工学研究室 助教　博士（薬科学）　植田 圭祐 氏

第3部（15:15～16:45）
「LNP製剤における分析・品質評価の留意点」
スペラファーマ(株) 大阪研究センター 開発分析研究所 アソシエイトディレクター　博士（薬学）　山田 英丙 氏

セミナー趣旨

第1部
　mRNAワクチンに代表される核酸医薬の開発が加速しており、ナノサイズのキャリア型drug delivery system（ナノDDS）が基盤技術として利用されている。特に脂質ナノ粒子（lipid nanoparticle: LNP）は最も実用化が進んでいる核酸用ナノDDSである。本講座では、LNPの設計および評価に関する基礎的な考え方を紹介し、LNPの課題となっている肝臓外への標的化について、リガンド修飾を含むアクティブターゲティング技術についても議論する。

第2部
　LNPの品質や機能を理解するためには、粒径や核酸封入率のみならず、粒子内部の構造、脂質の分子状態、核酸の粒子内分布、さらには製造プロセスによって生じる構造変化を多面的に評価することが重要である。
　本講演では、LNPの形成機構と基本的な製剤物性評価から、Cryo-TEM、NMR、Nano-flow cytometry等を用いた構造解析までを概説します。各分析法で「何が分かり、何が分からないか」を整理するとともに、複数の分析結果を組み合わせてLNPの品質・構造・機能を理解し、製剤設計へフィードバックする考え方を具体例を交えて解説します。

第3部
　LNPはmRNAなどに代表される新しい創薬モダリティに対する有効なDDSのひとつとして研究開発が盛んに進められている。一方で、その開発過程で、内包される有効成分に加え、製剤としての品質及び機能評価が適切に為されることが重要である。
　本講演ではLNP製剤に求められる品質評価技術の基礎ともなるバイオ医薬品・中分子医薬品の分析技術をベースに、LNP製剤の品質評価法について、概要を紹介する。

セミナー講演内容

第1部（10:30～12:30）
「LNPにおける設計・評価の基礎とリガンド修飾・アクティブターゲティング技術」
　講師：金沢大学　中村 孝司 氏

１．ナノDDSの基礎
　・薬物送達学概論　DDSとは何か？
　・医薬品開発からみたナノDDS技術の重要性
　・LNPの基礎
２．設計理論
　・体内動態制御と細胞内動態制御の重要性
　・脂質分子の構造と脂質膜の流動性
　・pH応答性脂質
　・細胞内動態制御技術
　・体内動態制御技術
３．調製方法
　・LNPの調製方法：アルコール希釈法
　・mRNA/核酸搭載LNPの調製方法
４．評価方法
　・ガイドライン・リフレクションペーパーを踏まえて
　・粒子径・粒度分布・ゼータ電位測定
　・核酸の封入率測定
　・脂質量測定
　・安定性評価
　・細胞内動態評価
　・体内動態評価
５．アクティブターゲティング技術
　・アクティブターゲティング戦略
　・多価効果と超選択性
　・リガンド修飾ナノDDS
　・細胞サブセット標的化技術
□質疑応答□


第2部（13:30～15:00）
「LNP製剤の内部構造解析と品質・製剤物性評価」
　講師：千葉大学大学院　植田 圭祐 氏

１．LNPの品質・物性評価をどう考えるか
　・LNPの品質評価において何を測定すべきか
　・平均値だけでは捉えられないLNPの不均一性
　・粒径・封入率が同じでも内部構造が異なるLNP
　・各種分析法で得られる情報と評価対象の整理
２．Nano-flow cytometryを用いた粒子レベル評価
　・単一粒子レベルでみる粒径・粒子濃度・核酸搭載状態
　・RNA-rich／RNA-poor粒子など粒子集団の不均一性評価
　・バルクの封入率測定だけでは見えない粒子間差の捉え方
３．Cryo-TEMによるLNP内部構造評価
　・Cryo-TEMで観察できるLNPの形態・内部構造
　・LNPにみられる内部構造の多様性とその解釈
　・核酸種・製造条件によって生じる形態変化
　・Cryo-TEM試料調製・観察・画像解釈における注意点
４．NMRによるLNPの分子状態評価
　・NMRを用いたLNP構成脂質の分子状態解析
　・化学シフト・線幅変化から読み取る脂質の局所環境
　・脂質-核酸相互作用およびLNP内部環境の評価
　・定量分析だけでは得られないNMR情報のLNP品質評価への利用
５．複数手法を組み合わせたLNP評価
　・Cryo-TEM・NMR・Nano-flow cytometryから得られる情報の相補性
　・製造・混合履歴がLNPの物性・内部構造に及ぼす影響
　・凍結融解などのストレスによるLNP物性変化の評価
　・LNPの構造・不均一性・安定性を総合的に評価する分析戦略
　・物性評価結果を製剤設計・製造条件の最適化へフィードバックする考え方
□質疑応答□

第3部（15:15～16:45）
「LNP製剤における分析・品質評価の留意点」
　講師：スペラファーマ(株)　山田 英丙 氏

１．スペラファーマ及びアステナホールディングスが提供する医薬品開発及び分析サービスの紹介
２．LNPの品質管理と背景について
　2.1. 多様化する創薬モダリティと求められる分析手法
　2.2. DDS製剤の品質評価における留意点
　2.3. Lipid Nano Particle（LNP）の品質管理
３．LNPの品質評価のための分析手法に対する各論
　3.1. 活性試験
　3.2. キャピラリー電気泳動法
　3.3. 凝集体の管理
　3.4. 核酸等における不純物の管理と課題
　3.5. mRNAの品質管理に用いられる評価手法
　3.6. LNPの品質管理に用いられる評価手法
□質疑応答□

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