1/30まで申込み受付中 【オンデマンド配信】 【初心者のための】 具体的データ事例を用いた安定性試験の統計解析

 (株)ミノファーゲン製薬 顧問
脇坂 盛雄氏　【講師紹介】

エーザイ株式会社入社後、品質企画部　統括部長、品質薬事部　統括部長、品質保証責任者など30数年に渡り従事し、2013年9月に退職、現在に至る。

【主なご業務/専門】
医薬品の品質管理/品質保証

安定性モニタリングはPIC/S GMPの６つのギャップの一つとして実施が通知で定められ、各社が実施しています。また富山県のある製造所では安定性モニタリング未実施により製品回収になりました。
　今多くの会社が安定性モニタリングで規格不適合により製品回収が増えています。問題は規格不適合の結果が出て回収していることです。安定性は直ぐに規格不適合が起きるのではなく、規格下限（含量や溶出）、規格上限（類縁や不純物）に近づいているのです。前もって推測できます。その推測に統計・確率の知識が必要です。規格不適合を予測し、対応を今行っていると、規格不適合になり製品回収になった時には、今流通している製品並びに物流在庫品は製品回収のリスクがありません。欠品回避ができるのです。欠品になることと製品回収では雲泥の差があります。なんといっても患者様に継続して服用していただけます。また営業サイドからは一度他社の製品回収になると再度納入することはハードルが高くなります。このセミナーにご参加され、それができれば参加費以上のメリットがあります。
　実際に起きている多くの安定性モニタリングの製品回収事例からも問題点を学ぶことにより、どこに注意が必要かも知ります。
　安定性モニタリングで製品回収の多い下記の対策について統計的な視点で説明します。統計的視点とは、統計・確率だけでなく、３ゲン（現場、現物、現実）・５ゲン（原理、原則）が重要です。事例からその視点を紹介します。

１）溶出試験
２）含量
３）類縁、不純物
統計・確率の視点
１）経時変化のばらつきの理解
２）確率の求め方（95％信頼区間）
安定性試験の結果から製造時に規格外となるリスクがどの程度となるか、潜在リスクをどのように見積もるか
３）回帰式による有効期間切れ時の予測
　またOOS/OOTの理解も重要になりますので事例を交えて説明します。

１．    改正GMP省令の安定性モニタリング
１）    溶出試験不適合による製品回収
２）    福井県/富山県製造所の第三者委員会からの学び
　　　　・OOSの取り扱い
　　　　・安定性モニタリングの取り扱い
３）    安定性モニタリングの実施
４）    25℃×60％と申請時の室温成り行きの長期安定性で齟齬が生じた場合
５）    製品品質照査の定期と臨時の確認の意味

２．    安定性モニタリングによる製品回収事例
１）    含量の低下による規格逸脱による製品回収
２）    溶出試験不適合による製品回収事例
３）    類縁/不純物
４）    製品回収事例から見えて来るもの
５）    欠品を来さない場合
６）    欠品を来す場合

３．知っておきたい統計の知識
１）バラツキの概念と分析バラツキの要因
　　データを見るとは規格適合だけでなく、そのデータの発生確率を知ること
２）９５％信頼区間（バラツキによる規格不適合を考える）
３）相関係数と回帰式（含量低下を考える）
４）F検定＆ｔ検定
５）分散分析

４．OOS発生時のラボエラー調査
１）標準品変更時のOOS
２）ラボエラーに気付かず製品回収
３）PMDAによる試験不備による製品回収
４）日医工のOOSの判断不備への当局の指摘
５）規格限界値付近のデータの意味とその対応
６）欧米のOOSガイドライン

５．溶出試験以外の安定性モニタリングでの製品回収
１）含量
　　(1)原薬の新製法による物性変化（結晶形）による安定性での低下
　　(2)原薬の粒子径（ビタミンA）のバラツキと経年での安定性のバランス
２）類縁/不純物
　　(1)研究開発時点でのデータ処理の問題
　　(2)原薬の出発物質変更による経年での不溶性異物
　　(3)生薬の類縁物質の原薬と経年での管理
３）その他

６．ラボエラーによる製品回収/欠品対応事例 
１）凍結乾燥製剤の製品回収 (2005年) の事例
２）標準品変更に伴う欠品リスクによる当局対応

７．原薬の製造方法変更による物性変化の安定性への影響
１）1/10スケールの確認
２）フルスケールでの問題
３）対応

８．原薬の粒子径（ビタミンA）のバラツキと経年での安定性のバランス
１）経年対策で粒子径を大きく
２）経年で規格不適合
　　
９．割り増し仕込み（過量仕込み）について
１）ICH Q8
２）2013年GMP事例集
３）実際の事例
４）福井県の製造所の割り増し仕込み事例を考える

10.　類縁/不純物
１）研究開発時点でのデータ処理の問題
２）原薬の出発物質変更による経年での不溶性異物
３）生薬の類縁物質の原薬と経年での管理

11．製造時/安定性モニタリング時の溶出試験とOOSの関係
１）    溶出試験でOOSが出た場合の対応
２）    製品回収のリスク

12．海外製造所品の溶出試験齟齬対応
１）    海外製造所と受け入れ試験結果の不一致
２）    話し合いの結果
３）    取り決め事項への反映

13．海外販売品導入時の品質評価（溶出試験）
１）    導入時の品質の確認
２）    溶出試験の課題とその対応

14．国内販売品の販売移管時の品質評価（溶出試験）
１）    移管時の品質の確認
２）    溶出試験の課題とその対応

15．溶出試験で製品回収を起こさないために
１）    製品品質照査結果からリスクのある製品の抽出（確率/統計の視点から）
２）    改善対応
　　・処方変更
　　・製造方法変更
　　・包装変更
３）    溶出試験の堅牢性（影響を受けやすい製品のリストアップ）
　　・原薬の粒子径管理
　　・経年で低下する場合
　　・OOT管理

16．技術移管時の溶出試験の確認と溶出試験に影響を及ぼす因子
１）    ４液性の溶出挙動確認
２）    原料
３）    製造方法
４）    包装（ピンホール）

17．QCで防ぎたい品質トラブル
１）溶出試験の統計確率のリスクの考え方
２）主薬の結晶形の影響
３）主薬の物性の溶出試験への影響
４）類縁物質が注射剤の不溶性異物に影響

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