6/27 相分離生物学入門： ＜タンパク質の課題に、新しい視点と解決へのヒント＞

■相分離生物学とは
・細胞内にあるオルガネラと非膜オルガネラ
・膜のないオルガネラから名前のないオルガネラへ
・生体濃縮体（相分離液滴）の多様な機能

■タンパク質の液-液相分離
・タンパク質の液-液相分離の再現実験
・相分離液滴への低分子の効果
・相分離液滴から凝集体への成熟
・高分子の液-液相分離
・天然変性タンパク質の相分離に関する総説
・相図の見方
・２つのタイプの液-液相分離
・試験管内と細胞内の液-液相分離の特徴
・タンパク質の液滴・ゲル・凝集体
・低分子とポリアミノ酸による液-液相分離
・細胞内の相分離

■細胞内にあるLLPSの例
・スーパーエンハンサー
・ヘテロクロマチン
・ヘキサンジオールの特徴
・ヒストンH1に関する議論
・染色体は溶けているのか？
・cGASが関連する自然免疫の応答
・翻訳阻害のモデル研究
・抗がん剤の核内への溶け方
・リン酸化と脱リン酸化
・翻訳後修飾による相分離制御モデル
・生体膜表面での相分離モデル
・新型コロナウイルスと相分離
・オルガネラと非膜オルガネラの協働
・RubisCOと炭酸固定

■代謝と酵素の関係
・代謝マップ
・なぜ反応が混線しないのか？
・酵素の連続反応はどのように生じるのか？
・メタボロン仮説
・再注目されるメタボロン

■技術としての酵素活性化
・酵素の実験系を再考する
・ホフマイスター系列
・コスモトロープによる酵素のkcatの増強
・酵素の立体構造と活性化
・低分子のアミン化合物による活性化
・高分子電解質による活性化
・ポリアミノ酸による乳酸脱水素酵素の安定化

■液-液相分離と酵素活性化
・液-液相分離と酵素活性化の原理
・酵素の連続反応の再現実験
・ポリリシンはATPやNADPと相分離する
・乳酸酸化酵素とポリリシンの液滴による酵素活性化
・液滴の硫安による形状の変化
・乳酸酸化酵素はクラスターで2桁も活性が増加する
・尿素によるアデニル酸キナーゼの活性化
・液滴による脱リン酸化活性のあるペプチドの活性化
・酵素の活性によって液滴の粘度が下がる
・酵素のフォールドした領域と液-液相分離
・酵素本来のあり方から考える

■創薬へのアプローチ
・相分離液滴の分子選択性
・低分子の相分離液滴への溶解予測
・乳がんのターゲットとしての液滴
・液滴への抗生物質の取り込み
・液-液相分離の歴史と核膜孔
・ヘキサンジオールの発見
・液滴フィルター

■アルツハイマーの抗体薬はなぜ開発できないのか？
・タンパク質はアミロイドになる
・仮説 / 生体内と試験管内でアミロイド形成
・液滴からアミロイドへの伸長 / αシヌクレイン
・アミロイド仮説がなぜ正しく機能しないのか
・やわらかい凝集体に毒性がある
・アルツハイマー病患者のAβ線維のクライオ電顕像
・酵母プリオンタンパク質
・相分離と凝集のトレードオフ

■低分子とタンパク質による溶液状態
・卵白の加熱凝集
・タンパク質凝集抑制剤としてのアルギニン
・液滴は低分子でも制御を受ける
・ATPはハイドロトロープ
・「溶ける」とは
・天然深共晶溶媒
・尿素とTMAO

■構造生物学から相分離生物学へ
・ミオグロビンの立体構造
・構造機能相関
・構造生物学の到達点
・アドレナリン受容体の結晶構造
・タンパク質データバンク
・天然変性タンパク質
・ヒトタンパク質の約半数は天然変性
・タンパク質ルールの崩壊
・一対一の相互作用による見方
・ローゼンらの発見
・マックナイトらの発見
・ハイマンらの発見
・RNAは相分離性もコードする
・相分離生物学の位置付け

■2024年のノーベル化学賞
・de novo designの時代へ
・蛍光を発する人工タンパク質
・20万種類を超えたタンパク質の実験構造
・AlphaFold2の登場
・AlphaFoldデータベース
・AlphaFold3と複合体の予測
・逆フォールディング問題
・40種類を超えるAIモデル
・RFdiffusion
・タンパク質を自在にデザインできる時代へ

       □質疑応答□