2/25 〔初中級プロセス開発研究担当者にむけた〕 実際に起こった不具合や解決方法、注意点で学ぶ スケールアップ・ダウン検討および 実験計画の進め方・データのとり方、操作の簡略化
イベント名 | 〔初中級プロセス開発研究担当者にむけた〕 実際に起こった不具合や解決方法、注意点で学ぶ スケールアップ・ダウン検討および 実験計画の進め方・データのとり方、操作の簡略化 |
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開催期間 |
2025年02月25日(火)
~ 2025年03月11日(火)
【Live配信受講】2025年2月25日(火)10:30~16:30 【アーカイブ配信受講】2025年3月11日(火)まで受付 (配信期間:3/11~3/25) ※会社・自宅にいながら受講可能です※ |
会場名 | 【ZoomによるLive配信セミナー】アーカイブ(見逃し)配信付き |
会場の住所 | オンライン |
お申し込み期限日 | 2025年03月11日(火)16時 |
お申し込み受付人数 | 30 名様 |
お申し込み |
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〔初中級プロセス開発研究担当者にむけた〕
実際に起こった不具合や解決方法、注意点で学ぶ
スケールアップ・ダウン検討および
実験計画の進め方・データのとり方、操作の簡略化
【1】開発初期(実験室~20Lスケール)の事例
【2】パイロット試作(100~500Lスケール)での事例
【3】パイロットから商用生産(2000Lスケール以上)での事例
【4】商用生産開始後の事例(数千Lスケール)
【5】最終精製工程のスケールアップと注意点
- 『実際に経験した事例(失敗例)を参考に』
各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したか? 更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方をわかりやすく解説。
【得られる知識】
・医薬品、化学品のスケールアップ製造の進め方
・スケールアップに向けた実験の進め方、チェックポイント、
・スケールダウン実験の考え方、データの取得法
・スケールアップ製造での失敗事例
・精製(晶析)工程の考え方、注意点、チェックポイント
【Live配信受講者 限定特典のご案内】
当日ご参加いただいたLive(Zoom)配信受講者限定で、特典(無料)として
「アーカイブ配信」の閲覧権が付与されます。
オンライン講習特有の回線トラブルや聞き逃し、振り返り学習にぜひ活用ください。 |
講師 |
(株)三和ケミファ 医薬品事業部 統括本部長 薬学博士 丸橋 和夫 氏 ≫【講師紹介】
[元 大鵬薬品工業(株) 合成技術研究所 所長]
セミナー趣旨 |
実験計画法は「実験の計画」と実験により得られたデータの「解析方法」の二つから構成される。実験の計画とは「目的に応じてどのような実験を行えばよいか?」あるいは「どうすればデータを効率的に集めることができるか?」と言える。原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造は開発過程で絶対に避けられない部分であり、開発初期では合成プロセス、出発原料の変更のような大幅な変更も可能であるが、開発が進むにつれ変更は困難となり、逆に設定したパラメータの不足、不都合部分が明らかになってくる。特に製品の品質を決定する精製(晶析)工程は最も注意が必要な部分である。本セミナーでは実際に経験した事例(失敗例)を参考に各開発段階で行う実験の注意点、実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したかを説明し、更にそこから得られた知見をもとに効率的な実験計画の立て方、必要なデータの集め方をわかりやすく説明する。
セミナー講演内容 |
1.医薬品(原薬)の開発とスケールアップ(基本的な考え方)
2.スケールとスケールアップの相違点
・小スケールとスケールアップのパラメータの比較と考え方、設定法
3.合成法、合成ルートの設定、考え方、注意点(ICH M7、化審法、その他)
4.スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方/
原料、中間体の評価項目(安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他)とその対応策
5.スケールアップでの問題点(実際の経験から)と対応策
【1】開発初期(実験室~20Lスケール)の事例
●転位反応:
1gから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。(反応機構の理解)
●アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造:
1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。(中間体の安定性)
●カラム分離工程の回避:
前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。(結晶性誘導体)
●ピリジン・無水硫酸錯体(硫酸エステル化剤)の合成:
吸湿性が原因で目的物が得られないと判断したが、逆に吸湿性を利用することで大量生産可能な方法を見出した。
(目的物の物性の理解)
●ペントキシフィリン中間体の製法検討:
文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。
(反応の理解)
●抗生物質の側鎖の製造:
新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。
(安定性は変えられない)
●五塩化リンによるクロル化プロセス:
溶媒を変更したら反応が進まなくなった。(結晶多形の影響?)
●アルキルホルムイミデート類の合成:
青酸ガスを使用しなければならない。(反応の理解)
●エステルの選択(アミノチアゾール誘導体):
メチルエステル、エチルエステルの比較実験をして相違点(物性)を確認、合理的な合成法に至った。
●その他
【2】パイロット試作(100~500Lスケール)での事例
●ジクロルアセトニトリルの製造:
設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。(反応の理解)
●アミノチアジアゾール誘導体の製造:
設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。(反応後の安定性確認)
●塩酸ペンタゾシンの中間体の製造:
スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。(中間体の物性は変えられない)
●アミノチアゾール酢酸誘導体の製造:
再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。(必ず原因がある)
●臭素化プロセスのスケールアップ:
パイロットにスケールアップしたところ、反応開始を確認できず、大きなトラブルに陥りそうになった。
対処法を検討した結果、合理的かつ安全なプロセス開発に至った。
●撹拌速度の影響:
アセトン/炭酸カリウム系でのアルキル化反応。(不均一反応の考え方)
●結晶多形の同等性:
外部委託したら結晶形で同等性の問題が発生。(規格設定の重要性)
●その他
【3】パイロットから商用生産(2000Lスケール以上)での事例
●微量の添加剤の影響:
2工程先の抽出・分液工程で問題(エマルジョン)発生。(微量の添加剤の影響、原料のロット管理)
●Phase III試験後の製法変更:
爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhaseIII試験が終わってしまった。(反応の仕組みの理解)
●目標規格の原料が手に入らない:
商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。(原料調査の重要性)
●設備変更して反応の本来の姿がわかった:
パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。(原料中の強熱残分の影響)
●アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ:
パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。(安定型と準安定型)
●キャンペーン生産:
スポット生産では問題なかったエステル交換反応を、キャンペーン生産に切り替えたところエステル交換反応が進まなくなった。
(種晶の影響)
●溶媒回収できる条件でプロセスを設計:
溶媒回収しないと採算が合わなくなった。(発想の転換)
●残留溶媒の規格:
商用生産に移行しようとしたら残留溶媒の問題発生。(溶媒和物)
●出発原料の製法に伴う問題(製法に伴う異性体混入の可能性)
【4】商用生産開始後の事例(数千Lスケール)
●収量低下の逸脱:
原料の溶解時間の影響(原料と溶媒の相互作用)
●技術移転:
季節の影響まで考えていなかった。(湿度の影響)
●原料の純度をアップ:
高純度の原料に切り替えた途端に逸脱(不純物除去の仕組み)
●乾燥時間の管理:
順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍(10時間→20時間)になった。(水和物の考え方)
【5】最終精製工程のスケールアップと注意点
●精製溶媒の選択の重要性
・溶解、晶析プロセスで異性化
・歩留まりへの影響 (マレイン酸塩化のプロセス)
・乾燥工程への影響(水和物副生の影響)
・難溶性原薬、中間体の精製
・貧溶媒を加えて晶析
・精製工程で水を使用する場合
・原薬の乾燥プロセスで新たな残留溶媒が副生!
●空気(酸素、水分)の影響
・溶解、脱色濾過、晶析中に過酸化物が副生
・固液分離~乾燥過程で結晶形が変化
・微量に副生した溶媒和物の影響)
●環境の影響
・遠心分離機の脱水袋、
・異物混入の瞬間
・フィルターの材質
●包材(一次包材、二次包材)の影響
・包材中の微量の添加物の影響(オキソン酸カリウム)
・包材の品質(結束帯の例)
●粉砕機器の管理
・洗浄手順(SOP)の書き方
●その他
6.まとめ
●実験計画法による効率的なデータ収集
(1)スケールアップを前提とした実験計画の考え方
(2)スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法(事例を参考に)
[事例1] プロセスの短縮:7日近くかかるプロセス(反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥)を2日に短縮
[事例2] 過酸化水素水による酸化反応(危険性回避)
[事例3] 結晶多形のスクリーニング
□質疑応答□
※詳細・お申込みは上記
「お申し込みはこちらから」(遷移先WEBサイト)よりご確認ください。
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