8/6 変更・逸脱管理とOOS/OOT及び 一変・軽微変更の判断基準とCAPA実践手順

NPO－QAセンター 理事兼事務局長
エイドファーマ　代表
高平 正行　氏　【講師紹介】

【講師略歴】
　1979年3月:東北大学薬学部製薬化学科大学院博士前期課程修了
　1979年4月:塩野義製薬株式会社入社、尼崎杭瀬工場で治験薬製造及び原薬・製剤のプロセス開発業務を担当
　1994年5月:金ヶ崎工場医薬品製造管理者、同 製薬研究所
　2004年4月:塩野義製薬品質保証部GMP統括管理グループ長として、約150箇所以上ある関連医薬品製造所のGQP/GMP/QMS監査を主導、FDAを初めとするGMP査察対応、各種GMP関連ガイドラインのカスタマイズ化
　2011年12月:塩野義製薬退社後、㈱エースジャパン取締役として原薬GMPを中心とした品質保証やFDA査察対応
　2018年4月:NPO-QAセンター理事兼事務局長、エイドファーマ代表
   2023年9月:エヌエスファーマ株式会社シニアコンサルタント
　現在に至る

【活動等】
・特定非営利活動法人 医薬品・食品品質保証支援センター（NPO-QAセンター）理事兼事務局長
・シーエムプラス社提携コンサルタント
・日本製薬工業会ICHプロジェクト委員会研修
・現在、国内外当局査察対応、各国GMP規制対応、GMP監査対応、3極GMPレギュレーションの解説、原薬及び不純物ICHガイドラン、GDPガイドライン、高生理活性物質の封じ込め、ハザード物質取扱い、変更管理・逸脱管理、GMP入門、洗浄バルデーション、GMP各バリデーション、薬事申請等に関し、講演、執筆活動を広範囲に展開中（セミナー）
・GMP入門編、GMP/GQP省令、GQP/GMP/GDP要員育成、製造・QA・QC要員教育訓練、各種バリデーション、変更逸脱管理・OOS/OOT管理と手順書作成、リスクベースGMP監査・自己点検、GMP文書・記録の管理、治験薬GMP、適切なPQS運用、統計的製品品質照査、DI・DX管理、サプライヤー管理、ICH Q7,8-10,11,12の解説、医薬品の不純物管理等

医薬品GMP管理を行う上で、変更・逸脱管理は日常的に緊急対応を迫られることが多い。しかしこれらの対応を一歩誤ればGMP違反として製品回収などの重大な問題に繋がり、製薬企業として良い薬を提供するという大切な責任を果たせないことになる。

改正GMP省令では、第14条「変更マネジメントシステムの導入」、第15条（逸脱の管理）として、逸脱管理の徹底、製造販売業者等への連絡や変更後の確認（PQS、QRM導入）が製薬企業の遵守事項として強化された。また全医薬品を対象に行った製造販売承認書の「一斉点検」の結果、対象となった3万件強の品目中約7割にあたる品目に軽微変更届や一部変更申請の必要な相違が認められた。逸脱・変更管理の実際の運用、そして、薬事申請に伴う一部変更申請、軽微変更などについては、予め明確な判断基準を定めておくことが何より重要である。

変更・逸脱や異常そしてインシデンツなどへの具体的策について最近のPMDAからの指摘事例を紹介する共に、QCラボでのOOS/OOT処理手順についてもPIC/S GMP、FDAやMHRAガイダンス、ICH Q12（PACMP）等も踏まえ解説する。

1．はじめに
　1.1 品質マネジメントシステム
　1.2 変更・逸脱管理とは
　1.3 ICH Q9を考慮した変更・逸脱管理（CAPAシステム）
　1.4 GMP省令改正（R3 年8月施行）承認書と製造実態の遵守
　1.5 最近のPMDAによる摘事事例

2．製造販売業三役の適切な実施
　2.1 法令遵守
　2.2 三役体制、品質管理業務の留意事項

3．GMP省令第14条「変更管理」とは
　3.1 変更管理の基本
　3.2 変更の薬事区分と適切なクラス分け
　3.3 極における変更管理の比較
　：企業内の変更管理、米国の変更管理（BACKPACⅠ）
　：EUの承認後変更管理
　3.4 変更後の評価（不純物プロファイルの同等性、物理的特性の同等性）
　　原薬の品質同等性評価
　3.5 変更管理体制とリスクコントロール
　3.6 リスク管理からみた変更バリデーション計画報告書作成の留意点
　　製剤の品質同等性評価

4．GMP省令第15条「逸脱管理」とは
　4.1 逸脱・不適合・異常の相違点
　4.2 インシデンツ対応
　4.3 品質不良並びに逸脱、及びそれらのクラス分けと具体事例（原薬、製剤別のクラス分け）
　：逸脱/変更管理は製品品質改善のチャンス

5．一変・軽微の変更判断基準
　5.1 「医薬品等の製造販売承認申請書記載事項に関する指針」、並びに関連Q＆A
　5.2  製造方法欄の記載と詳細具体例
　　　：製造販売承認書と変更管理（詳細事例含む）
　5.3 製造方法等の変更時の取扱い（軽微変更届出の妥当性評価）
　5.4 製造方法等の変更時の取扱い（一部変更承認申請事項の対象）
　5.5 GMP適合性調査における製造販売承認書と製造実態の齟齬と対応
　5.6 GMP適合性調査で今後予測される指導内容とその対応：PMDAの指摘トレンド

6．OOS/OOT（試験逸脱）への対応と手順書の作成実務
　6.1　ラボの逸脱管理：GMP省令及びICH Q7、PIC/S GMPの要求事項
　6.2　FDA、MHRAのOOS・OOTガイドラインについて
　6.3　OOSへの対応：初期調査、QA調査、ラボエラー
　6.4　試験室管理と外れ値・異常値
　6.5  OOTへの対応:工程管理図（シューハート管理図）、安定性試験における傾向分析
　6.6　手順書作成と実務：試験室管理とOOS作業手順書の雛形
　6.7　PMDA、FDAのOOS指摘事例

7．ICH Q12による変更管理の迅速化
＜一変軽微が発生した際の対応事例とCAPA実践の手順＞
　7.1 ICH Q9（品質リスクマネジメント）、ICH Q10（医薬品品質システム）
　7.2 品質マネジメントレビュー：製品品質モニタリング、変更逸脱管理とCAPAシステムへの連動
＜Q12に沿った変更管理の迅速化＞
　7.3 ICH Q12 医薬品ライフサイクルマネジメントと変更管理の迅速化
　7.4 PACMPの変更制度（事前変更申請）

８．まとめ
　8.1 科学とリスクに基づく品質マネジメントレビューとPQS
　8.2 製品ライフサイクルにわたる継続的な品質改善　

（一部、内容変更の場合があります）

■　質疑応答　■

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