12/17 〔初中級プロセス開発研究担当者にむけた〕 実際に起こった不具合や解決方法、注意点で学ぶ スケールアップ・ダウン検討および 実験計画の進め方・データのとり方

 (株)三和ケミファ 医薬品事業部 統括本部長 薬学博士　丸橋 和夫 氏

 　医薬品、化学品開発の最終目標は商用生産にあり、原薬、中間体、化学品のスケールアップ製造は開発過程では絶対に避けられない部分である。プロセス開発にあたり、実験担当者、指導者は事前に熟知しておくべき項目が多数ある。

　本セミナーでは、実験を行う前に知っておくべき基本的事項、パイロット、工場スケールでの製造に向けた実験の考え方、注意点、実験の計画法、データの収集法、データの評価法を説明すると共に実際のスケールアップ製造で遭遇した問題点をどのように対処、解決したか開発段階に応じた事例を参考にわかりやすく説明する。

１．医薬品（原薬、中間体）、化学品の開発とスケールアップ（基本的な考え方）

２．実験を行う前に熟知しておくべき基本的事項（順不同）
　　・試薬と工業原料の違い、試薬の規格
　　・プロセスと原料、中間体の規格（目的の品質の原料が入手できない（対応法））
　　・スケールアップで使用を避けるべき溶媒
　　・溶媒の特性と試薬の組み合わせ（例えば過酸化物ができないか？）
　　・乾燥終点確認の工程内試験（カールフィシャー試薬の妨害物質）
　　・２成分系の共沸混合物（水）
　　・汎用溶媒の静電気の緩和時間と半減期（静電気事故対策）
　　・反応に混入する水の要因と除去法
　　・結晶多形の管理（結晶形を区別する分析法）
　　・法律関係（化審法、安衛法、その他）
　　・結晶化（晶析）工程がスケールアップ可能か判断する実験法
　　・化学プロセスで使用される水の規格
　　・実用試験（use test）の重要性について
　　・サンプル評価について
　　・実験検討とプロセスの経済的評価（原単位について（原料費の試算））
　　・溶媒和物・水和物の考え方、対応法（脱溶媒法・脱水法）
　　・その他

３．スケールアップ実験するためのチェックポイント、考え方と原料、中間体の評価項目（安全性、安定性、結晶多形、溶媒和他）とその対応策

４．実験計画法による効率的なデータ収集
　(1)スケールアップを前提とした実験計画の考え方
　　・事例1：プロセスの短縮（７日近くかかるプロセス（反応→抽出→濃縮→晶析→乾燥）を2日に短縮）
　　・事例2：過酸化水素水による酸化反応（危険性回避）
　(2)スケールアップ前提の実験計画の考え方、データの取得法、活用法
　　・一つの化合物を例に合成ルートの決定から商用生産まで

５．スケールアップでの問題点（実際の経験から）と対応策
　(1)開発初期（実験室～10Lスケール）の事例
　　●転位反応：
　　　１ｇから10gにスケールアップしたら転位反応が原因で目的物が得られなくなった。（反応機構の理解）
　　●アスコルビン酸硫酸エステル誘導体の製造：
　　　1gスケールでは目的物が合成できたが、10gスケールでは合成不可の結果となった。（中間体の安定性）
　　●カラム分離工程の回避：
　　　前臨床試験に進むことが決まり、カラム分離工程回避の必要性が出てきた。（結晶性誘導体）
　　●ペントキシフィリン中間体の製法検討：
　　　文献を参考に実験を進めたが目的物は得られず、実験結果に基づいて検討を進めたところ、簡単な製法にたどり着いた。
　　　（反応の理解）
　　●抗生物質の側鎖の製造：
　　　新合成法を考案し、特許出願までしたが、中間体に安全性の問題あることがわかり、検討中止。（安定性は変えられない）
　　●その他
　(2)パイロット試作（200～500Lスケール）での事例
　　●ジクロルアセトニトリルの製造：
　　　設備の性能を安易に考えて刺激性のミストが噴出した。（反応の理解）
　　●アミノチアジアゾール誘導体の製造：
　　　設備の性能を安易に考えてオーバー反応してしまった。（反応後の安定性確認）
　　●塩酸ペンタゾシンの中間体の製造：
　　　スケールアップして中間体を大量合成したら分解してしまった。（中間体の物性は変えられない）
　　●アミノチアゾール酢酸誘導体の製造：
　　　再結晶プロセスをスケールアップしたら目的物が得られなくなった。（必ず原因がある）
　　●その他
　(3)パイロットから商用生産（2000Lスケール以上）での事例
　　●Phase３試験後の製法変更：
　　　爆発性の中間体を経由するためスケールアップ製造できずPhase３試験が終わってしまった。（反応の仕組みの理解）
　　●目標規格の原料が手に入らない：
　　　商用生産に入ろうとしたら原料が入手できなくなった。（原料調査の重要性）
　　●設備変更して反応の本来の姿がわかった：
　　　パイロットまでGL、商用生産でSUSに切り替えたところ錆が発生。（原料中の強熱残分の影響）
　　●アミノチアゾール酢酸製造のスケールアップ：
　　　パイロットまでは問題なかったが、商用生産で乾燥機の選択を誤った。（安定型と準安定型）
　(4)商用生産開始後の事例
　　●収量低下の逸脱：
　　　原料の溶解時間の影響（原料と溶媒の相互作用）
　　●技術移転：
　　　季節の影響まで考えていなかった。（湿度の影響）
　　●原料の純度をアップ：
　　　高純度の原料に切り替えた途端に逸脱（不純物除去の仕組み）
　　●乾燥時間の管理：
　　　順調に商用生産がスタートしたが、突然製品の乾燥時間が2倍（10時間→20時間）になった。（水和物の考え方）

□質疑応答□

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